近日，山东大学齐鲁医院神经外科李新钢、王剑教授团队联合浙江大学陈高教授和严森祥教授团队在国际权威期刊Advanced Science (中科院一区TOP, IF=15.1)上发表题为“Radiotherapy-Induced Astrocyte Senescence Promotes an Immunosuppressive Microenvironment in Glioblastoma to Facilitate Tumor Regrowth”的最新研究成果。该研究聚焦于放疗诱导性星形胶质细胞衰老在重塑胶质瘤免疫微环境中的关键作用及具体机制，探讨了抗衰老药物与放疗联合治疗胶质瘤的临床转化意义。我院神经外科李新钢教授和王剑教授、浙江大学陈高教授和严森祥教授为共同通讯作者，齐鲁医院神经外科已毕业博士生季剑雄和丁凯凯为论文共同第一作者。
胶质母细胞瘤是成人中最常见、恶性程度最高的原发性脑肿瘤，手术及放化疗等传统治疗手段的治疗效果不佳，肿瘤易复发。研究证实，胶质瘤多复发于瘤周2-3cm范围的脑区，尤其多见于接受高剂量辐射的区域，提示辐射后的脑组织是胶质瘤复发的“土壤”。尽管既往研究多聚焦于肿瘤放疗耐受性的内在成因，如肿瘤干细胞特性、细胞自噬等，但放疗对肿瘤微环境重塑与肿瘤复发的联系同样不可忽视。本研究通过对团队已构建的类脑器官、CDKN2A-DTR小鼠模型等设计实验发现，瘤周脑区的正常星形胶质细胞在放疗诱导下发生DNA损伤，引发细胞衰老，主要表现为p16INK4A、p21CIP1等细胞周期抑制相关基因表达上调，并释放大量SASP以激活GBM细胞内关键信号通路，介导其分泌多种趋化因子募集髓系细胞形成免疫抑制微环境，进而参与肿瘤复发过程。依据上述发现，我们筛选了靶向衰老星形胶质细胞的凋亡诱导剂，并系统评估了该干预方案的效果。本研究将有助于全面了解放疗通过诱导细胞衰老重塑肿瘤免疫微环境参与肿瘤复发的生物学过程，为探索放疗与靶向剔除衰老药物联合的新治疗方案对延缓胶质母细胞瘤复发的潜在转化意义提供理论支持。
李新钢、王剑教授团队长期致力于脑胶质瘤关键靶点探索和治疗药物开发、肿瘤微生态调控等领域的研究，取得了一系列高水平的研究成果，近5年先后在Neuro-Oncol (2024)、Advanced Science(2024)、Theranostics(2022)、Cell Death Differ (2021)、Brain (2020)、EMBO Mol Med (2020)、ClinicalCancerResearch(2019)等国际著名学术期刊发表多篇SCI收录论文。本研究得到了国家自然科学基金、浙江省“尖兵”“领雁”研发计划等项目的资助，同时得到山东省脑功能重构省级重点实验室、山东大学脑与类脑科学研究院、浙江大学医学中心、浙江省神经外科疾病精准诊治及临床转化重点实验室等平台的支持。山东大学兼职讲席教授、挪威卑尔根大学Rolf Bjerkvig教授为本研究提供了胶质瘤原代细胞。美国梅奥医学中心SarkariaN.Jann教授、浙江大学刘冲教授为本研究的顺利开展提供了宝贵建议。
文章链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202304609
