近日，山东大学脑与类脑科学研究院副院长、齐鲁医院神经外科李刚教授与薛皓教授团队在神经肿瘤领域国际顶级期刊、神经肿瘤学会的官方期刊Neuro-Oncology（中科院1区Top期刊，IF：15.9）上发表题为“Copy number gain of FAM131B-AS2 promotes the progression of glioblastoma by mitigating replication stress”的研究成果。研究聚焦胶质母细胞瘤特征性的拷贝数改变，首次发现非编码基因FAM131B-AS2增强肿瘤细胞对复制应激的耐受能力，从而促进肿瘤进展和治疗抵抗。李刚教授和薛皓教授为该论文共同通讯作者，齐鲁医院神经外科博士后王劭博和亓彦华为论文共同第一作者，山东大学齐鲁医院为论文第一作者和通讯作者单位。

2021年，WHO中枢神经系统肿瘤分级首次将7号染色体(chr7)拷贝数增加(Copy Number Gain, CNG)和10号染色体拷贝数丢失（+7/-10）纳入GBM的分子诊断标准，凸显出特定染色体的CNA对GBM恶性程度评估和诊断的重要意义。课题组前期通过对比chr7存在CNG的GBM与正常脑组织样本的转录组数据，经过低表达基因过滤、基因组定位及文献分析后，发现GBM基因组7q34区存在一个拷贝数显著升高的长链非编码RNA“FAM131B-AS2”，其拷贝数及RNA表达量升高可导致GBM患者的不良预后。

进一步研究发现，FAM131B-AS2通过增强去泛素化酶USP7及DNA损伤关键调控蛋白RPA1的结合，降低RPA1的泛素化修饰水平，维持RPA1的稳定性。RPA1蛋白升高可以激活GBM细胞的ATR-CHEK1信号通路，增强GBM对复制应激的耐受能力，造成GBM对放化疗等治疗手段的抵抗。另一方面，抑制FAM131B-AS2通过增加肿瘤细胞DNA损伤，激活cGAS-STING信号通路并促进一型干扰素分泌，进而增加淋巴细胞浸润，增强PD-1抗体的治疗效果。因此，团队提出7q34区拷贝数扩增的关键致病基因FAM131B-AS2可以增强GBM复制应激耐受进而促进肿瘤恶性进展的结论，该发现为改善GBM放化疗及其他辅助治疗效果提供了重要理论依据。

李刚教授带领团队长期致力于脑胶质瘤发病机制、精准诊疗分子靶标鉴定和临床转化及脑肿瘤医工交叉诊疗领域的研究，取得了一系列高水平的研究成果，先后在Advanced Science，Autophagy，Theranostics，Clinical Cancer Res，Cancer Res，Molecular Cancer等国际著名学术期刊发表多篇SCI收录论文。上述研究得到了国家自然科学基金、泰山学者攀登计划和泰山学者青年专家计划等项目的资助，同时得到山东省脑功能重构省级重点实验室、山东大学脑与类脑科学研究院等平台的支持。

原文链接:https://doi.org/10.1093/neuonc/noae014