日前，山东大学齐鲁医院神经外科、脑与类脑研究院倪石磊教授课题组，在美国化学院杂志期刊《ACS Applied Materials & Interfaces》（JCR一区，IF8.76）上发表题为Glioblastoma Therapy Using Codelivery of Cisplatin and Glutathione Peroxidase Targeting siRNA from Iron Oxide Nanoparticles文章，这是山东大学脑科学与化学学科交叉的代表成果之一，山东大学为第一作者和通讯作者单位。山东大学齐鲁医院博士生、卑尔根大学博士交换生张玉霖为第一作者，神经外科倪石磊教授为通讯作者，合作者包括齐鲁医院，脑与类脑科学研究院和卑尔根大学的其他研究人员。

胶质母细胞瘤（GBM）是成人恶性脑肿瘤中最常见和致命的类型，尽管关于GBM的分子生物学研究已经取得了很多突破性进展，但当前临床治疗中仍缺乏有效的干预措施，GBM患者的中位总生存期仍少于15个月。GBM细胞常侵袭性生长在脑组织中，导致单纯手术切除很难根治GBM。GBM术后95%复发位于术腔2-3厘米范围内，因此预防GBM术后局部复发是提高胶质瘤患者预后的有效措施。基于GBM特殊的病理生理特点，我们提出了一种创新的局部化疗体系(FA/ Pt-si-GPX4 @ IONPs)，该体系是基于多孔氧化铁纳米颗粒(IONPs)，其内部搭载了顺铂(Pt)和小干扰RNA (si-GPX4)，搭载药物的IONPs表面修饰了叶酸，能够与胶质瘤表面高表达的叶酸受体结合。FA/ Pt-si-GPX4 @ IONPs纳米药物通过联合基因疗法和化学疗法靶向诱导GBM细胞发生铁死亡(Ferroptosis)和凋亡(Apoptosis)，起到抑制胶质瘤术后局部复发的作用。

我们发现，FA/ Pt-si-GPX4 @ IONPs对GBM细胞U87MG和P3＃GBM产生了明显杀伤作用，但对正常人星形胶质细胞（NHA）没有明显作用。纳米药物在细胞内降解过程中，IONPs显著提高了GBM细胞内铁离子和亚铁离子（Fe^{2 +}和Fe^{3 +}）的水平。而Pt抑制了肿瘤细胞核DNA和线粒体DNA的合成，导致了细胞凋亡，此外Pt通过激活NADPH氧化酶（NOX）增加了细胞内H₂O₂的水平。不稳定的Fe^{2 +}、Fe^{3 +}和H₂O₂之间的Fenton反应产生了具有强烈细胞毒性的羟自由基，羟自由基氧化不饱和脂肪酸而引发铁死亡，同时搭载的si-GPX4抑制GPX4的表达协同提高诱发铁死亡效果。该治疗方法在体外和体内均获得了显著治疗效果，这表明FA/ Pt-si-GPX4 @ IONPs纳米制剂可安全有效地诱导GBM细胞发生铁死亡和凋亡，FA/ Pt-si-GPX4 @ IONPs纳米药物有望应用于GBM的治疗中。

文章链接: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32885649/