近日，山东大学齐鲁医院、脑与类脑科学研究院李新钢、王剑课题组题为TRIM22 activates NF-κB signaling in glioblastoma by accelerating the degradation of IκBα的研究论文在线发表于Cell Death and Differentiation（影响因子10.717，JCR一区）杂志。该研究揭示了三结构域（tripartite motif , TRIM）蛋白家族的TRIM22分子如何通过经典NF-κB通路促进胶质瘤进展的分子机制。山东大学齐鲁医院黄斌博士、李新钢教授、王剑教授为该论文并列通讯作者，齐鲁医院研究生季剑雄和丁凯凯为共同第一作者。研究合作者包括齐鲁医院“外专双百计划”特聘专家Frits Thorsen教授及挪威卑尔根大学脑科学团队等。

针对NF-κB通路选择性地加以阻断，抑制其活性是包括胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）在内的癌症治疗研究热点。尤其是NF-κB抑制剂的研发，已经受到该领域专家的普遍关注。目前，这些研究主要集中在非特异性的化合物或IKK抑制剂，但是NF-κB抑制剂往往会引起一系列的副反应。因此，设计特异性针对NF-κB通路上游因子的抑制剂有助于胶质瘤的治疗。TRIM家族蛋白是RING家族E3泛素连接酶中的一个亚类，已被报道与包括GBM在内多种肿瘤的发生发展有关。本研究利用NF-κB报告基因筛选出一组具有癌基因潜力的TRIM家族蛋白（TRIM5, TRIM21, TRIM22, TRIM38和TRIM56），并发现了最有可能调控NF-κB通路的分子——TRIM22。在体外实验和小鼠颅内原位肿瘤模型中的研究结果显示，敲除TRIM22能够降低GBM细胞增殖，而过表达TRIM22能够促进GBM细胞增殖。利用两种E3连接酶缺陷的突变体与表达全长TRIM22进行对照研究发现，TRIM22依赖E3连接酶活性促进IκBα的K48位多聚泛素链的形成，进而加速后者降解。TRIM22还能与NF-κB通路的上游分子IKKγ相互作用，增加IKKγ的K63位多聚泛素化链，从而激活IKK复合体，促进IκBα的磷酸化。我们还发现，TRIM22蛋白在GBM组织中高表达，它能够通过转录后调控NF-κB信号通路的两个关键调节蛋白，进而在GBM中激活该通路。

综上，本研究揭示了一种新型的NF-κB信号通路调节机制。TRIM22蛋白是GBM的潜在治疗靶点，抑制TRIM22的E3链接酶活性或者阻断TRIM22与IκBα或IKKγ蛋白的结合对于开发GBM的潜在治疗药物有重要的启示作用。该工作得到了国家自然科学基金、山东省重点研发计划、山东大学“脑科学”高峰学科、山东大学脑与类脑科学研究院等支持。

全文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32814880/