近日，齐鲁医院神经外科李刚/薛皓教授团队揭示了脑胶质瘤电场治疗抵抗的新机制，并提出基于分子分型指导的精准电场治疗和增敏新策略。相关研究成果以“CPT1A-mediated IDO1 succinylation shapes EGFRvIII-driven resistance to tumor electric field therapy in glioblastoma”为题发表于国际著名学术期刊《Nature Communications》(中科院1区Top，五年IF：18.9)。齐鲁医院神经外科李刚教授和薛皓教授为共同通讯作者，齐鲁医院神经外科研究生封博文，博士后李柏延和博士后张钦然为论文共同第一作者，齐鲁医院为第一作者和第一通讯作者单位。

电场治疗作为近年来新兴的物理治疗手段，通过低强度交变电场干扰肿瘤细胞有丝分裂等关键生物学过程，可显著提升胶质瘤患者的预后。然而，患者对电场治疗的响应存在显著异质性，部分患者对治疗表现出原发或继发性抵抗。因此，识别电场治疗敏感性的关键分子特征，据此建立疗效预测体系，并诊断电场治疗抵抗提供增敏策略，是提高电场治疗疗效的关键。

围绕这一临床难题，研究团队通过临床队列分析、患者来源肿瘤模型及多组学联合研究，首次提出了电场治疗天然抵抗型患者的分子分型标记，并阐明了EGFRvIII阳性胶质母细胞瘤电场治疗抵抗的分子机制，构建了基于EGFRvIII突变分子诊断的电场治疗敏感性预测和靶向辅助精准诊疗新策略。该研究发现，电场治疗诱导肿瘤细胞发生代谢应激，促进CPT1A表达，在EGFRvIII背景下CPT1A通过非经典琥珀酰转移酶功能稳定IDO1蛋白，并激活下游细胞骨架适应程序，增强肿瘤细胞对电场物理压力的适应能力，从而形成治疗抵抗。该研究首次揭示了“代谢重编程-蛋白翻译后修饰-细胞骨架适应”驱动物理治疗抵抗的新型调控模式，为理解肿瘤对电场治疗的适应机制提供了新的理论依据。

在阐明EGFRvIII介导电场治疗抵抗机制的基础上，研究团队进一步提出了基于分子分型的精准联合治疗策略。研究发现，第三代EGFR抑制剂奥希替尼可有效抑制EGFRvIII相关信号活化，降低IDO1表达，并显著增强肿瘤细胞对电场治疗的敏感性。进一步的动物实验和小样本临床试验显示，奥希替尼联合电场治疗表现出良好的抗EGFRvIII型肿瘤的效果。上述结果表明，通过EGFR分子状态筛选潜在获益人群，并针对耐药亚型患者实施靶向联合干预，有望进一步提高电场治疗的精准性和治疗获益。

李刚/薛皓教授团队长期致力于脑胶质瘤发病机制、分子标志物鉴定以及精准诊疗新技术研发和临床转化，取得了一系列高水平研究成果，分别发表在Nature Materials、Nature Communications、Cancer Communications、Advanced Materials、Cancer Research等国际著名学术期刊上;上述研究得到了国家自然科学基金、科技部重大专项、山东省重点研发计划和泰山学者攀登计划等项目的资助，同时得到山东省脑健康与功能重构重点实验室、山东大学脑与类脑科学研究院等平台的支持。本研究使用的基础研究专用电场治疗体内外实验设备为湖南安泰康成生物科技有限公司提供的BES-100型肿瘤电场细胞实验系统与BES-02型肿瘤电场动物实验系统。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-77927-w

转自：山东大学齐鲁医院官网