全球疾病负担研究(global burden of disease study, GBD; http: ghdx,healthdata.org/)数据显示脑卒中是我国成人致死、致残的首位病因。中国是最大的发展中国家，人口约占世界总人口的五分之一，卒中患者人数高居世界首位。颈动脉粥样硬化的进展已被证实与脑卒中、短暂性脑缺血发作等脑血管缺血性事件的发生密切相关。近期研究表明，近四分之一的中国成年人存在颈动脉内中膜厚度增加或颈动脉斑块，40-54岁健康人群约1/3可见血管粥样硬化性改变。对个人、家庭和国家健康卫生体系造成巨大负担。因此进一步研究颈动脉粥样硬化的发病机制，寻找新的分子诊疗靶点就具有更加重要的现实意义和理论价值。近日，山东大学齐鲁医院神经外科王东海教授团队在生物医学1区杂志《Theranostics》(IF: 12.4)上发表论文，首次证实了PIM1诱导内皮间质转化（Endothelial to mesenchymal transition, EndMT）促进颈动脉粥样硬化斑块进展的新机制。

颈动脉粥样硬化斑块的发生发展是多种细胞共同相互作用的结果。而内皮细胞损伤和功能失调则是动脉粥样硬化斑块发生的始动环节，内皮损伤刺激因素可导致颈动脉、主动脉和冠状动脉内皮细胞向平滑肌样间充质细胞转化（α-SMA、Snail、Slug表达增高），即EndMT。发生EndMT的内皮细胞丧失内皮特性（VE-cadherin、CD31表达减少），失去内皮细胞的屏障作用，并伴随内皮细胞炎症反应和功能受损。EndMT会使得内皮细胞迁移能力增强并释放促炎趋化因子，导致斑块内新生血管和巨噬细胞浸润，进而加速动脉粥样硬化斑块不稳定破裂。

在本研究中，研究人员通过对斑块单细胞测序数据的分析，鉴定出PIM1在晚期动脉粥样硬化斑块的内皮细胞中和发生EndMT的内皮细胞中高表达，抑制PIM1的表达可以显著抑制EndMT。分子机制方面，研究还发现，PIM1可以促进NDRG1在Ser330位点的磷酸化，NDRG1磷酸化后入核增加，进入细胞核后可以与PTBP1结合协作发挥RNA结合蛋白的作用，诱导内皮间质转化，进而促进动脉粥样硬化的进展。随后，研究团队通过分子对接筛选的方式挖掘了可以抑制NDRG1磷酸化并促进NDRG1降解的小分子药物Max-40279，其能有效抑制EndMT,有望成为治疗动脉粥样硬化的新的候选药物。

山东大学齐鲁医院神经外科王东海教授、黄斌副研究员、李新钢教授为文章的共同通讯作者，齐鲁医院神经外科博士研究生薛志伟、韩孟桃，及博士后孙滔为文章的共同第一作者。

该研究获得了山东省自然科学基金项目（编号：ZR2023MH023， ZR2019ZD33）、泰山学者专项基金（tshw201502056）、济南微生态生物医学省实验室基金项目（SYS202202）、齐鲁医院临床实用新技术发展基金（grant 2019-7）以及横向基金（项目编号：11691806 和 6010120062）的支持。

原文链接：https://www.thno.org/v15p0745.htm