近日，山东大学齐鲁医院神经外科、脑与类脑科学研究院副院长李刚教授与薛皓副教授团队在国际著名期刊Clinical Cancer Research（中科院1区，IF=11.5）上发表题为“Hypoxia-Induced Neuronal Activity in Glioma Patients Polarizes Microglia by Potentiating RNA m6A Demethylation”的研究成果，该杂志在同期配发了述评，对该研究的科学和临床价值进行了高度评价。李刚教授和薛皓副教授为该论文共同通讯作者，齐鲁医院神经外科在读博士后郭小凡和邱伟为论文共同第一作者，山东大学齐鲁医院为论文第一单位。

在中枢神经系统中，神经元与胶质瘤间存在相互作用，胶质瘤可以通过多种途径增强神经元的活性，而脑内神经元活性又可以通过非突触旁分泌和电突触整合机制促进胶质瘤细胞的恶性进展。中枢神经系统中的小胶质细胞具有不同的表型，其中M2型小胶质细胞能够产生免疫抑制细胞因子，促进胶质瘤细胞的生长。课题组先前的研究成果已经证明，胶质母细胞瘤（GBM）内的缺氧微环境通过促进胶质瘤细胞分泌POSTN和外泌体，诱导巨噬细胞极化为M2亚型。然而，尚不清楚神经元活性是否在缺氧胶质瘤诱导的小胶质细胞M2极化过程中发挥作用。

团队研究发现，低氧促使胶质瘤干细胞（GSC）产生更高水平的谷氨酸，从而激活局部神经元。神经元活性通过上调神经元外泌体中的miR-200c-3p促进小胶质细胞M2极化，降低小胶质细胞中锌指CCCH结构域蛋白13（ZC3H13）的表达，从而抑制双特异性磷酸酶9（DUSP9） mRNA的m6A甲基化并降低其稳定性。DUSP9的下调促进了ERK通路的激活，从而促进小胶质细胞M2极化。而抗癫痫药物左乙拉西坦的治疗抑制了神经元的异常激活，进而抑制了神经元活性介导的小胶质细胞M2极化和胶质瘤恶性进展。

李刚教授带领团队长期致力于脑胶质瘤发病机制、精准诊疗分子靶标鉴定和临床转化及脑肿瘤医工交叉诊疗领域的研究，取得了一系列高水平的研究成果；薛皓副教授也于近期获评国家级“万人计划”青年拔尖人才称号。上述研究得到了国家自然科学基金、泰山学者攀登计划和泰山学者青年专家计划等项目的资助，同时得到山东省脑功能重构省级重点实验室、山东大学脑与类脑科学研究院等平台的支持。

论文链接：https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-23-0430