李刚教授团队在脑胶质瘤恶性进展及分子调控机制领域取得新进展-山东大学脑与类脑科学研究院

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李刚教授团队在脑胶质瘤恶性进展及分子调控机制领域取得新进展

作者：赵荣荣时间：2020年05月15日 17:06 点击：[]

李刚教授研究团队长期致力于脑胶质瘤抑制性免疫微环境作用机制、胶质瘤标志物及胶质瘤早期精准诊疗等领域的研究，近期在脑胶质瘤恶性进展、分子及其信号通路调控机制等方面取得了系列进展。

1.阐明肿瘤微环境中巨噬细胞促进胶质瘤恶性进展的作用机制

课题组首次从肿瘤微环境中免疫细胞调控角度出发，发现巨噬细胞外泌体中的microRNA-27a-3p、microRNA-22-3p和microRNA-221-3p在胶质瘤干细胞PMT过程中起到了重要促进作用；同时发现其共同下游靶点CHD7是胶质瘤干细胞维持前神经元表型的关键分子。该研究成果以“Transfer of microRNA via Macrophage-Derived Extracellular Vesicles Promotes Proneural-to-Mesenchymal Transition in Glioma Stem Cells”为题于2020年4月发表在美国癌症研究协会旗下肿瘤免疫学领域著名期刊Cancer Immunology Research（5年影响因子9.738，JCR一区）。

2.阐明新型蛋白标志物CUL7和BACE2及lncRNAPDIA3P1促进胶质瘤恶性进展的作用机制

CUL7蛋白作为E3泛素连接酶家族成员，参与蛋白泛素化修饰的调控。课题组首次发现CUL7蛋白在高级别及间充质型胶质瘤中高表达，并可通过其泛素化修饰功能促进抑癌基因MST1的降解，激活下游NF-κB信号通路进而促进胶质瘤恶性发展；同时发现miR-3940-5p可以抑制CUL7的表达，可作为潜在的抑癌因子。该研究成果以“Cullin-7 (CUL7) is overexpressed in glioma cells and promotes tumorigenesis via NF-κB activation”为题于2020年4月发表在肿瘤领域著名期刊Journal of Experimental & Clinical Cancer Research（IF=5.646）。

课题组还发现胶质瘤中BACE2蛋白在TGFβ1/Smad通路调控下发生上调，并可通过PP1A/IKKβ轴调节TNF-α表达激活下游NF-κB通路促进胶质瘤恶性进展。该研究成果以“TGFβ1-induced beta-site APP-cleaving enzyme 2 upregulation promotes tumorigenesis through the NF-κB signalling pathway in human gliomas.”为题于2020年2月发表在肿瘤领域著名期刊Molecular Oncology（IF=5.962）。

近年来，以长链非编码RNA（lncRNA）为代表的非编码RNA调控网络受到人们广泛关注，其对肿瘤相关基因表达水平的复杂调控，与肿瘤的恶性进展密切相关。课题组发现低氧诱导lncRNA PDIA3P1表达上调，并可通过竞争性内源RNA（ceRNA）调控通路竞争性结合miR-124-3p，进而解除对其下游靶点分子RELA的表达抑制，激活下游NF-κB信号通路，促进胶质母细胞瘤间充质表型转化，进而促进胶质瘤的恶性进展。相关成果以“Hypoxia-induced lncRNA PDIA3P1 promotes mesenchymal transition via sponging of miR-124-3p in glioma.”为题于2020年3月发表在Nature子刊Cell Death & Disease（IF=5.959）。

上述成果提示蛋白分子CUL7、BACE2和CHD7、lncRNA PDIA3P1、miR-3940-5p及miR-124-3p等可能是胶质瘤诊断以及预后评估的新型分子标志物，并进一步揭示了NF-κB信号通路在胶质瘤恶性进展中的多方面调控作用，因此抑制NF-κB通路有望成为胶质瘤靶向治疗的有效策略。